In questo articolo riprendo brevemente il precedente sulla utilità dei test per la trombofilia ereditaria, discutendo la selezione dei soggetti da avviare allo studio di laboratorio, con quali test e quando. Le scelte che il medico prescrittore e il laboratorio effettuano hanno una profonda ricaduta sulla corretta gestione del paziente trombofilico e sulla spesa sanitaria.
Avendo come target la brevità dell’articolo, darò di seguito delle informazioni generali, riservandomi di tornare su specifici aspetti nel prossimo futuro.
Quali soggetti
Non vi sono dubbi che uno screening indiscriminato della popolazione generale non avrebbe senso logico, oltre che non essere supportabile dal punto di vista del rapporto costo/beneficio. Si tratta, infatti, nella maggior parte dei casi di carenze (mutazioni) rare e, quindi, la probabilità di risparmiare, mediante uno screening generalizzato, qualche evento, non avrebbe senso. Oltretutto, la presenza di una carenza (mutazione), identificata occasionalmente, potrebbe non essere associata a un evento. Bisogna allora selezionare bene i soggetti da inviare al laboratorio. La premessa fondamentale è la raccolta di una storia clinica (personale e familiare). Lo screening di laboratorio dovrebbe essere eseguito su soggetti che abbiano già avuto una precedente storia di tromboembolismo venoso (TEV) personale o familiare. In particolare quando l’evento trombotico sia stato documentato con indagini strumentali. In questo ambito, sono particolarmente interessanti i casi nei quali la trombosi è avvenuta in età giovanile (<50 anni) e senza cause scatenanti (chirurgia recente, contraccettivi orali, immobilizzazione, ecc.). Non c’è consenso sulla utilità dello screening in particolari fasce di soggetti che non hanno ancora avuto la trombosi, ma che sono a rischio di svilupparla in seguito a situazioni circostanziali. Mi riferisco principalmente allo screening generalizzato delle donne in età fertile prima della prescrizione degli anticoncezionali orali; donne in menopausa da avviare alla terapia ormonale sostitutiva. Queste condizioni presuppongono un rischio aumentato di TEV, che diventerebbe ancora più marcato in presenza di una carenza (mutazione). Tuttavia, il rapporto costo/beneficio di una operazione di screening in queste popolazioni, è ritenuta dai più insostenibile. Sebbene alcuni clinici prescrivono test di trombofilia in soggetti con precedente storia di tromboembolismo arterioso (infarto del miocardio, ictus, ecc.), non c’è consenso sulla necessità di avviare questi pazienti allo studio di laboratorio per la trombofilia ereditaria. Dibattuta è la questione se avviare all’indagine di laboratorio i soggetti della famiglia del probando ancora asintomatici. Taluni suggeriscono che non vi sia questa necessità perché, essendo asintomatici, si gioverebbero poco della conoscenza della eventuale positività. Inoltre, potrebbero essere psicologicamente disturbati dal sapere che hanno una mutazione genetica, pur essendo in uno stato di salute. Altri ritengono che conoscere lo stato di portatore della carenza (mutazione) potrebbe essere vantaggioso per prevenire eventi in situazioni di particolare rischio (contraccettivi orali, gravidanze, ecc.). La mia personale opinione è che bisognerebbe offrire ai familiari del probando la possibilità dello screening di laboratorio, dopo aver dato una informazione dettagliata. Oltretutto, la conoscenza dello stato di portatore di altri membri della famiglia del probando aiuta a valutare se la presenza della carenza (ad esempio antitrombina, PC, PS) sia ereditaria, senza dover necessariamente ricorrere allo studio genetico.
Con quali parametri/test
C’è consenso sul fatto che i parametri da considerare siano antitrombina, proteina C (PC) e proteina S (PS) e la ricerca delle mutazioni del fattore V Leiden (FVL) e nel gene della protrombina. Ricerca di altre mutazioni, quali l’MTHFR, sono fortemente sconsigliate, perché la loro associazione con gli eventi clinici non è ancora stata provata (o è stata negata) da studi clinici adeguati. Per la ricerca della carenza di antitrombina, il metodo di scelta è funzionale, volto a valutare la capacità del plasma test (in presenza di eparina) di inibire il FXa o la trombina; in seconda battuta, i soggetti con carenza funzionale dovrebbero essere studiati con metodi antigenici, per documentare l’eventuale presenza di carenza disfunzionale (antigene normale e ridotta funzione). Per la misura della PC, il metodo di scelta è cromogenico e, a seguire, la misura antigenica. Per la PS possono essere usati i metodi funzionali, che valutano l’attività cofattoriale della PS nei riguardi della PC attivata, tenendo presente che taluni di questi metodi tendono a sottostimare i livelli di PS nei soggetti positivi per la mutazione FVL, o in taluni soggetti con elevati livelli di fattore VIII. Il mio personale consiglio è che il laboratorio generale utilizzi preferenzialmente la misura antigenica della PS libera e che le successive misure per caratterizzare meglio il paziente siano effettuate in laboratori specialistici. La mutazione del FVL, può essere direttamente cercata con test sul DNA. Questa ricerca può essere preceduta da uno screening con metodo funzionale (aPTT con e senza PC attivata) che, se di provata sensibilità, potrebbe identificare i soggetti negativi per la mutazione FVL, limitando, quindi, il numero di casi sui quali cercare la mutazione sul DNA. Per la ricerca della mutazione nel gene della protrombina, abbiamo già discusso sull’apposto articolo pubblicato sul sito. La disfibrinogenemia è una condizione che si presenta con ridotti livelli di fibrinogeno funzionale e normale antigene e si associa in taluni pazienti a tromboembolismo venoso e arterioso. Pur essendo molto rara, dovrebbe, a mio avviso, essere inserita nel pannello della trombofilia ereditaria. In prima battuta è sufficiente eseguire la misura del fibrinogeno funzionale (Clauss), e se questo fosse ridotto, passare alla misura dell’antigene.
Quando eseguire le indagini
Per questa decisione bisogna considerare due aspetti: (i) durante l’evento acuto di TEV, taluni parametri dell’emostasi potrebbero essere modificati, il che renderebbe l’interpretazione dei test di funzione problematica. (ii) C’è poi da considerare che, solitamente, il paziente con TEV acuto viene subito posto in terapia antitrombotica e, pertanto, alcuni test funzionali potrebbero essere modificati da tale terapia. Per questi due buoni motivi, il consiglio è di eseguire l‘indagine di laboratorio per i test funzionali in un secondo momento, lontano dall’evento acuto (sei mesi) e dopo la sospensione della terapia antitrombotica. Ovviamente, non ci sono restrizioni pe quanto riguarda i test sul DNA. Personalmente suggerisco, a meno che non ci siano esigenze particolari, di non intraprendere indagini di laboratorio con test funzionali, nelle donne gravide o in puerperio. In queste condizioni molti dei parametri dell’emostasi sono fisiologicamente modificati, rendendo difficile l’interpretazione dei risultati.
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