La storia della profilassi antitrombotica è stata segnata dalla ricerca costante di identificare farmaci capaci di inibire la formazione e/o l’accrescimento del trombo, lasciando però una riserva emostatica sufficiente a limitare gli inevitabili eventi emorragici. Se si considera che non esista un farmaco antitrombotico privo di effetti emorragici, si capisce come la ricerca del farmaco ideale assomigli molto a quella del Santo Graal (ndr, il calice che Gesù ha usato nell’ultima cena): tutti lo cercano, ma pochi (o nessuno) lo trova. In questo post ci occuperemo del fattore XI, che potrebbe essere l’ennesimo tentativo.
Il fattore XI (FXI) presiede ai processi iniziali della coagulazione. È sintetizzato nel fegato, circola in forma inattiva ed è attivato dal FXIIa e in condizioni fisiologiche anche dalla trombina.
La sua carenza congenita, identificata nel 1950, è relativamente rara. Inizialmente denominata sindrome di Rosenthal, è stata più tardi chiamata emofilia C. Gli effetti emorragici della carenza congenita di FXI sono variabili e abbastanza modesti. Studi ad hoc hanno dimostrato che la carenza parziale protegge da eventi trombotici, mentre l’aumento della sua concentrazione plasmatica è considerata un fattore di rischio di tromboembolismo venoso.
Nel corso degli ultimi anni, questi aspetti peculiari del FXI hanno attirato l’attenzione dei ricercatori, portandoli a formulare l’ipotesi che una riduzione controllata dell’attività del FXI possa essere una buona strategia per la profilassi antitrombotica. Avrebbe il vantaggio teorico di ridurre il rischio trombotico, lasciando nel contempo una discreta riserva emostatica e limitando così il rischio di eventi emorragici.
Sono attualmente in atto vari tentativi volti a ridurre in maniera controllata i livelli di FXI. Le strategie più usate sono l’inibizione del FXI (e anche del FXIa), mediante la somministrazione di anticorpi monoclonali specifici. Altre, più complesse, prevedono la riduzione dell’espressione del FXI, mediante somministrazione di sostanze capaci di interferire con l’RNA delle cellule epatiche, dove il fattore è sintetizzato (Gabrielsen A, et al. RNA interference therapy targeting coagulation factor XI: a first-in-human trial of RBD4059 (vortosiran). Blood Adv 2026;10:2541-2548).
Le strategie volte a inibire l’attività del FXI circolante sono giunte alla soglia degli studi clinici randomizzati, nei quali hanno dimostrato risultati variabili. La regolazione dell’espressione del FXI, tramite sostanze interferenti con l’RNA non sono state ancora interamente valutate con studi clinici di intervento. Tuttavia, studi di fase 1, su soggetti normali, documentano come una singola dose del farmaco porti a una riduzione dose-dipendente del FXI prodotto dalle cellule epatiche e che questo effetto è duraturo, persistendo per molte settimane dopo la somministrazione di una singola dose.
La favorevole farmacocinetica riportata da questi studi ha generato un moderato ottimismo sul possibile utilizzo di questi farmaci negli studi di fase 3, che sono necessari per consentire l’uso nei pazienti.
Ovviamente, bisogna considerare anche gli svantaggi che questi farmaci comportano. Agire direttamente sull’RNA significa che, una volta innescato il meccanismo di soppressione, l’azione del farmaco non può essere facilmente neutralizzata. Inoltre, non si conoscono gli effetti a lungo termine che questa strategia comporta. Tuttavia, se le promesse saranno mantenute, il loro utilizzo sarebbe un passo avanti molto importante nel campo dell’anticoagulazione, perché consentirebbe una strategia profilattica adeguata a rispondere alle esigenze della medicina moderna: disporre di farmaci che limitino il rischio trombotico nelle persone a rischio, con un minimo rischio emorragico.
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