I fattori della coagulazione ad azione procoagulante assicurano l’ordinata attivazione del processo fondamentale che porta alla generazione di fattore Xa prima, trombina e deposizione di fibrina dopo. La loro carenza congenita comporta un prolungamento dei tempi di coagulazione tradizionali (PT e aPTT) ed è spesso (variabilmente) associata a diatesi emorragica.
Poco evidente nella percezione comune è l’effetto che questi fattori hanno quando la loro attività nel plasma aumenta. In generale il loro aumento si traduce in un incremento dell’effetto procoagulante, spesso (ma non sempre) rilevabile con un accorciamento del tempo di coagulazione dei test convenzionali. Esempio classico è il FVIII. Quando questo fattore aumenta, produce quasi sempre un accorciamento dell’aPTT, che spesso è anche associato a un rischio non trascurabile di tromboembolismo venoso (TEV), sia primo evento sia recidiva, come documenta la letteratura (Tripodi et al, Blood 2004;104:3631-4; Kyrle P et al, N Engl J Med 2000;343:457-62). Altri fattori il cui aumento comporta un rischio di TEV sono il FXI (Meijers JC et al, N Engl J Med 2000;342:696-701). Il FIX (Wang H et al, J Thromb Haemost 2021;19:186-93) e il fibrinogeno (de Moerloose P et al, Semin Thromb Hemost 2010;36:7-17), per limitarsi a quelli documentati dalla letteratura. Il fibrinogeno, in particolare, ha conosciuto un discreto successo, come fattore di rischio di TEV, ma anche arterioso, sia quando aumenta come concentrazione sia quando è presente sotto forma di disfibrinogenemia.
È assai meno evidente nella percezione comune, se la misura dell’attività dei fattori procoagulanti debba essere o meno inclusa nel pannello di test per la trombofilia, assieme alla misura dei fattori anticoagulanti naturali (antitrombina, proteine C/S). Pochi laboratori la prendono in considerazione e le linee guida internazionali la ignorano. Pur senza invitare i lettori ad inserirla nel pannello della trombofilia, io credo che la misura dei singoli fattori procoagulanti meriti una riflessione.
Vi sono delle condizioni particolari, là dove la misura sarebbe utile. Ad esempio, in un paziente con pregressa storia di TEV e magari con storia familiare positiva, se i test convenzionali per la trombofilia non danno una risposta adeguata, potrebbe essere utile la misura di qualche fattore procoagulante.
Esempio paradigmatico in questo contesto è il FIX Padova. Si tratta di una variante molto rara (al momento unica), documentata in una famiglia con pesante storia di TEV ereditario, nella quale il FIX è stato l’unico fattore (pro- e anticoagulante) misurato a giustificare la diatesi trombofilica della famiglia (Simioni et al, N Engl J Med 2009;361:1671-5).
L’attività del FIX in alcuni membri di quella famiglia era sproporzionatamente elevata rispetto alla concentrazione antigenica e impartiva al plasma una attività procoagulante talmente elevata da giustificare la diatesi trombofilica che affliggeva quella famiglia.
Se il laboratorio che ha scoperto quella variante, mediante un semplice dosaggio del FIX, si fosse astenuto da quella misura, noi non avremmo mai saputo della sua presenza e avremmo negato ai pazienti con emofilia B, l’opportunità di giovarsi della terapia genica per la cura definitiva della malattia.
Infatti, a seguito della sua scoperta, il gene del FIX Padova è stato clonato e successivamente usato per la terapia genica dell’emofilia B (Cuker A, et al, N Engl J Med 2024;391:1108-18). Gli studi hanno dimostrato che quel gene inserito nel genoma dell’emofilico B, a ragione della sua iperattività, è capace di produrre livelli normali di FIX senza la necessità di ricorrere alla terapia trasfusionale di concentrati di FIX.
Personalmente non sono del parere che la misura dei fattori procoagulanti sia da inserire nel pannello dei test di laboratorio per la trombofilia. Credo però che nei pazienti per i quali c’è una chiara ed evidente storia di pregressa trombosi, a maggior ragione se familiare, valga comunque la pena di spendere la misura di qualche fattore procoagulante.
armando.tripodi@unimi.it
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