Autore: Armando Tripodi
20/11/2025

Il D-dimero (DD)

Il DD è il prodotto che deriva dalla degradazione della fibrina stabilizzata dal FXIIIa, degradazione che è operata dall’enzima fibrinolitico plasmina. Pertanto, l’aumento del DD nel sangue, può essere considerato come un marcatore di deposizione di fibrina stabilizzata e avvenuta coagulazione. Se però ci dovessimo fermare a questa definizione, commetteremmo un grave errore di valutazione, perché equivarrebbe a dire che in tutti i casi di aumento del DD nel sangue ci troviamo davanti a un evento trombotico. COSI’ NON E’! Il DD può aumentare nel sangue in molte condizioni cliniche, anche in assenza di un evento trombotico. In altre parole, il DD è un parametro molto SENSIBILE a denunciare uno stato patologico, non meglio definito, ma non è specifico per la trombosi e/o altre condizioni cliniche. In altre parole, ci possono essere molte condizioni nella quali il DD è aumentato, ma non c’è un evento trombotico in atto, né questo aumento presuppone con certezza un rischio trombotico futuro. Per essere più chiaro userò come esempio un altro parametro che si comporta analogamente al DD. Si tratta della velocità di eritro-sedimentazione (VES) che, come è noto, aumenta in una miriade di condizioni cliniche, ma non è in grado di dirci quale è la condizione clinica specifica che affligge il paziente.
Ci sarebbe allora da chiedersi perché il DD aumenta in maniera così aspecifica rispetto alla trombosi. Purtroppo, la ricerca non ha ancora chiarito questi aspetti e possiamo solo fare delle speculazioni. Vi propongo un esempio, a mio avviso, attraente. Lo stato infiammatorio, molto spesso presente in una serie di condizioni cliniche.
In questa condizione alcuni fattori della coagulazione, tipicamente il fibrinogeno, ma non solo, aumentano nel sangue e quantità rilevanti e possono finire negli spazi extra-vascolari. La presenza negli spazi extra-vascolari di altri fattori della coagulazione porta alla generazione di trombina e conseguentemente alla trasformazione del fibrinogeno in fibrina. La formazione della fibrina induce l’attivazione del processo fibrinolitico, di cui molti tessuti sono ricchi, e questo comporta che si generi plasmina, la quale degraderà la fibrina, producendo quantità variabili di DD. Il DD ha un peso molecolare relativamente basso e, per effetto osmotico. può rientrare in circolo, simulando un aumento del DD intravascolare, che verrà rilevato al momento della misura. Si tratta però di DD extra-vascolare, che non ha nulla a che vedere con la trombosi intra-vascolare. La cosa importante da ricordare è che i nostri metodi misurano la quantità globale di DD, senza distinguere, quello intra- (probabilmente legato a un processo trombotico) da quello extra-vascolare (che con la trombosi non c’entra nulla).
Oltre al processo infiammatorio, esistono decine di condizioni cliniche (tumori, chirurgia recente, emorragie, presenza di aneurismi, esercizio fisico, emolisi ecc.), nelle quali il DD del sangue aumenta, senza per altro che ci sia un processo trombotico in atto. Da queste osservazioni emerge un concetto importante e al quale si presta poca attenzione: IL DD è UN PARAMETRO MOLTO SENSIBILE DI STATO PATOLOGICO (QUALE??), MA NON è SPECIFICO PER IL POCESSO TROMBOTICO. E’, quindi, sbagliato pensare che un aumento del DD in un paziente senza altri sintomi clinici, significhi inevitabilmente che c’è un processo trombotico in atto, o che questo processo si possa instaurare nell’immediato futuro.
Cadere in questa trappola comporta una serie di problemi, che potrebbero essere rilevanti per il medico, il paziente e per il servizio sanitario nazionale (SSN). Anzitutto, taluni pazienti potrebbero essere iniziati alla terapia antitrombotica il che, non solo non ha senso (non hanno la trombosi!), ma comporterebbe un rischio emorragico inaccettabile e spese inutili per il SSN. Il secondo aspetto importante è che, a fronte di un DD elevato, il medico potrebbe decidere di intraprendere una serie di indagini (invasive e costose), quali l’ultrasonografia per compressione (CUS) degli arti e la TAC, nel tentativo di documentare una trombosi venosa profonda degli arti, o una embolia polmonare e perfino la ricerca ossessiva di tumori nascosti, cose del tutto ingiustificate, in mancanza di sintomi specifici.
Quale dovrebbe essere, allora, il comportamento virtuoso? Non prescrivere la misura del DD, come test di screening in soggetti apparentemente sani. Durante gli ultimi anni abbiamo assistito ad un aumento spropositato delle richieste di DD, complice il COVID-19. Abbiamo tutti inizialmente creduto che gli aumenti di DD fossero prognostici per COVID-19 e/o potessero aiutare a decidere il regime antitrombotico più appropriato da prescrivere al singolo paziente. Ambedue le ipotesi sono state sconfessate dagli studi, ma è rimasta l’abitudine di chiedere questo test in soggetti completamente asintomatici e anche in altre condizioni, per le quali non c’è alcuna evidenza della sua utilità. Il risultato è una discreta quantità di pazienti con DD inaspettatamente elevato, che ha portato alla definizione di una nuova patologia “la ddimerite”, per la quale non c’è una spiegazione e che espone i medici prescrittori all’imbarazzo di ammettere che non sanno dare una spiegazione ai risultati di un test che loro stessi hanno prescritto. Oltretutto, questa situazione espone il paziente ad ansietà e stress evitabili.
Per fare breve una storia lunga, da una disamina recente della letteratura corroborata dalle esperienze di un gruppo di esperti, la Società Italiana di Emostasi e Trombosi (SISET) ha preparato un consenso sull’uso del DD, che è stato pubblicato dall’American Journal of Hematology (Tripodi A et al. Facts and Misfacts on D-Dimer Testing. Consensus Guidance From the Italian Society on Thrombosis and Hemostasis (SISET) Am J Hematol. 2025. doi: 10.1002/ajh.70079), che invito i miei lettori a leggere, e che riassume in maniera semplice e dettagliata, quali sono le condizioni per le quali è, al momento, giustificata la misura del DD. Essenzialmente il DD dovrebbe essere usato nei seguenti casi.

• Esclusione del tromboembolismo venoso (TEV) nel paziente ambulatoriale sintomatico. In questi casi si suggerisce la raccolta e l’assegnazione di un punteggio per alcuni segni clinici, rilevati da un breve questionario e da una attenta anamnesi (valutazione clinica pre-test, nota come score di Wells), unitamente all’esecuzione della misura del DD. Se il DD risulta inferiore al cut-off del metodo e lo score di Wells ha un valore numerico prossimo a zero, il TEV è estremamente improbabile e quindi la diagnosi può essere esclusa senza eseguire la CUS degli arti o la TAC per escludere il TEV. L’alternativa a questo modo di procedere sarebbe fare a tutti CUS e TAC, cosa evidentemente improponibile in un pronto soccorso oberato da tanto lavoro. Non è ancora certo se questo iter diagnostico sia sicuro e efficace in alcune categorie di pazienti, quali le gravide, i pazienti ospedalizzati e quelli con cancro attivo.
  
• Usare i livelli di DD, insieme ad altri criteri clinici, per decidere la durata ottimale della terapia antitrombotica dopo un primo evento di TEV. Studi clinici di intervento, hanno mostrato che un soggetto che ha valori di DD sotto il cut-off del metodo, a un mese dalla fine della terapia anticoagulante, potrebbe sospendere la terapia fino a quando il DD resta al di sotto del cut-off. Questo presuppone che il DD sia misurato nei mesi successivi per identificare quei pazienti, prima negativi, che si positivizzano. A questo riguardo esistono dati fino a tre mesi. Al momento l’uso del DD per decidere sulla durata ottimale della terapia anticoagulante è ritenuta abbastanza sicura per i pazienti che assumono antagonisti della vitamina K (coumadin), ma non per quelli che assumono anticoagulanti orali diretti.
  
• Esclusione della sindrome aortica acuta. Anche in questo caso studi clinici hanno dimostrato che nei pazienti sintomatici per questa condizione, si possa raccogliere uno score clinico che riassuma sintomi e segni clinici tipici della condizione e misura concomitante del DD. Se lo score è numericamente basso e il DD è sotto il cut-off del metodo, la sindrome può essere esclusa senza ricorre ai test di immagine, che sono costosi in termini di tempo e risorse economiche, oltre che invasivi per il paziente.
  
• Diagnosi e monitoraggio della coagulazione intravascolare disseminata (CID). Tradizionalmente la misura del DD è inclusa nel pannello dei test per la CID, quali il PT, conteggio delle piastrine e fibrinogeno. I risultati di questi test determinano il calcolo di uno score che dipende dall’entità delle loro anomalie. Se lo score è uguale o superiore a 5 la CID è confermata, mentre se è prossimo allo zero, la diagnosi di CID non è certa. L’inclusione del DD nella diagnostica della CID è una forzatura, non ancora verificata dalla ricerca. In realtà lo score originale prevedeva la misura dei prodotti di degradazione del fibrinogeno/fibrina totali, noti anche come FdP, ma poiché questi test non sono più commercialmente disponibili, si è optato per l’uso del DD senza attendere conferme dalla ricerca.

Non è escluso che ci siano altre condizioni nelle quali il DD, in aggiunta a score clinici possa essere utile nella diagnostica, ma per questo bisogna aspettare la ricerca.